导语 对峙死神，为无药可治的她重获一段美好。 当癌症侵袭 生命开始变得脆弱与敏感 仿若在黑暗林中穿行，他们充满了不安与恐惧 他们渴望阳光穿透而来，再一次唤醒命运…… 对于一例年仅23岁的晚期乳腺癌患者而言，正值花样年华，对生命有着极大的渴望。尽管最终疾病不能治愈，但作为医者，也会尽全力为她重塑被打碎的美好。 广东省人民医院廖宁教授近期（2022年2月23日）在美国《?Clinical Medicine Insights: Oncology》期刊上，发表了一例年轻的HER2异质性和低表达难治性乳腺癌病例报告[1]，深刻诠释了病魔无情，而医患携手前行、彼此信赖的诊治经过。我们有幸邀请到廖宁教授针对该病例的相关情况以及临床启示进行了精彩阐述，希望通过廖教授的倾情分享，能让更多HER2低表达乳腺癌患者获得精准而合理的诊疗，从而在抗癌道路上活得更长、更好。 新一代ADC药物为多线经治HER2低表达乳腺癌患者燃起希望之光 廖宁教授介绍，该病例描述了一个年仅23岁的年轻患者，2014年1月初诊为乳腺浸润性导管癌伴骨转移，病理显示ER+、PR+、HER2 2+且FISH阴性。虽然患者在系统治疗和姑息性手术后获得了长达17个月的无进展生存期（PFS），但仍然没有挡住病魔的脚步。患者在经历了包括内分泌治疗、化疗、放疗、靶向治疗等多线治疗后，疾病转移到了肝脏等多个部位。而此时肝转移灶的穿刺结果显示为三阴性乳腺癌(TNBC，ER-、PR-、HER2-)，完全不同于以往，于是再次进行病理检测，结果显示ER-、PR 10%+、HER2 1+，属于HER2低表达。 图1.患者治疗经过 在无药可用的困境下，经患者知情同意采用了最新的针对HER2低表达的药物T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201治疗，治疗后仅一周患者的疼痛就明显减轻，从卧床到可以下地行走，神奇的疗效令人惊讶不已。T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201让患者在非常多线的治疗后，又获得了一段有质量的生存。该患者接受DS-8201的治疗持续时间为6.4个月，自DS-8201开始的总生存期（OS）约为11个月。 图2.大脑和肝脏MRI影像（图A，2020.5.6 DS-8201治疗前MRI；图B，2020.6.17 治疗2周期后MRI；图C，2020.8.3 治疗4周期后MRI）过 DS-8201为HER2低表达人群带来新选择， DESTINY-Breast 04 III期研究数据即将发布 HER2低表达约占总体乳腺癌的40%-50%，一直以来并无针对性治疗手段，过去诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Margetuximab以及Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼、T-DM1等抗HER2治疗在HER2低表达中的研究探索均未获得成功。目前而言，HER2低表达仍采用针对HR+/HER2-或者TNBC的治疗策略，而事实上，HER2低表达作为一种潜在的乳腺癌新分型，其具有特定的生物学特性，与真正意义上的HER2阴性（IHC 0）患者的治疗获益并不一致，有研究表明HER2低表达的预后可能更差。此外，按照目前的治疗推荐，HER2低表达后线治疗多以化疗为主，其生存获益相当有限，可以说HER2低表达乳腺癌患者群体面临着较大未被满足的治疗需求。而目前已有I期DS8201-A-J101研究数据显示，DS-8201在54例晚期/不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者中可带来显著获益（中位治疗线数为7.5），经中心评估的客观缓解率（ORR）为37%，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，疾病控制率（DCR）为87%，中位PFS为11.1个月。提示针对HER2低表达乳腺癌，DS-8201呈现出持续且深度的疾病缓解，其抗肿瘤活性前景可期。并且相应的Ⅲ期随机对照研究DESTINY-Breast04已经报道为阳性结果，PFS和OS均获得统计学显著提升，具体数据将在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上予以披露。基于DB04的显著疗效，今天（4月27日）FDA在数据发布前已授予T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的突破性疗法认证，更加让人期待ASCO数据的发布。 图3. DESTINY-Breast04研究设计 本案例患者初期穿刺活检ER+、PR+、HER2 2+且FISH阴性，即为HER2低表达，但是选择接受化疗、内分泌治疗，一定程度上也体现了HER2低表达尚缺乏标准治疗的窘境。后续经历了HER2低表达转阴之后，再次检测为HER2低表达。考虑到既往研究中DS-8201在HER2低表达后线治疗中的突破性疗效，且在缺乏更多选择的情况下，建议患者尝试了DS-8201，其效果可以说不负众望，使得该年轻患者又获得了一段有质量的生存。 谨记HER2异质性，当HER2低表达患者具有新的治疗选择时，不要轻易下HER2阴性的结论，以免患者错失潜在的治疗机会 该患者原发灶初诊为ER+、PR+、HER2 IHC2+, 一开始按照HR+ Luminal 型治疗，经多线治疗后肝转移灶变为TNBC，对该标本再次检测结果为ER-、PR 10%+、HER2 1+，同样与原发灶有差异，体现了HER2表达的高度异质性。对于HER2异质性肿瘤，传统抗HER2治疗获益有限。而DS-8201与通过直接抑制HER2信号转导发挥作用的单克隆抗体或者小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不同，其肿瘤杀伤作用主要基于高活性有效载荷DXd，当DS-8201到达肿瘤组织后，在HER2介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，随后其连接子经肿瘤细胞中过表达的溶酶体组织蛋白酶裂解，高效释放出DXd。而DXd的膜渗透性使其能穿透细胞膜进入旁临肿瘤细胞发挥旁观者效应，而与HER2表达无关。基于其旁观者效应以及高的药物抗体比（DAR），临床前研究证实DS-8201在低HER2水平下也显示出强效细胞毒性，即DS-8201在更广泛HER2水平上有效，能克服一定的瘤内异质性。本例患者接受DS-8201治疗，起效快速，一周内症状得到改善，并且肝转移灶在治疗2个疗程后病灶显示缩小，体现了DS-8201的良好疗效。同时该病例提示临床医生需谨记HER2的时空异质性，当HER2低表达有药物治疗时，不要轻易下HER2阴性的结论，以免患者错失潜在的治疗机会。 好药往前用，或许能给患者带来更大获益 该患者是在非常后线的情况下使用DS-8201, 虽然获得了很好的疗效，但可惜持续时间不够长，若前线使用，或许能有更好的疗效。既往DESTINY-Breast01研究的亚组分析显示，DS-8201在HER2阳性晚期乳腺癌中，越前线治疗，疗效越好，?既往接受仅2线治疗的患者中观察到最高的ORR，高达76.7%。因而类比到HER2低表达，或许是同样的道理。目前DS-8201在HER2低表达人群中的数据是非常后线的，如DS8201-A-J101研究中，DS-8201的中位治疗线数为7.5（2-16），假如该例患者能更早接受DS-8201的治疗，或许结局会更为乐观。此外，从HER2异质性的角度考虑，既往多线抗HER2治疗会形成阴性选择压力，使得肿瘤细胞克隆替换造成抗HER2治疗耐药，而早线DS-8201治疗可能有利于控制肿瘤异质性，预防后续抗HER2治疗耐药的发展。所以我们也期待DESTINY-Breast04研究结果和入组患者情况能早日披露，希望能为DS-8201在HER2低表达中更早线应用给出更多答案。 总结 癌症也许并不能被治愈，但勇敢尝试、积极治疗则是值得鼓励的原则。新一代ADC药物在系列针对HER2低表达的研究探索中脱颖而出，成为拯救HER2低表达乳腺癌患者的新希望。本例HER2低表达乳腺癌患者在既往多线治疗后疾病仍进展，濒临绝望之际，DS-8201基于其突破性的疗效力挽狂澜，为其重新燃起希望之光。同时值得思考的是，HER2异质性是临床诊疗需要重点关注的方向，并且DS-8201早线应用可能展现出更好的临床获益。 参考资料： [1]Li C, Ren C, Wen L, et al. Heterogenous and Low Expression of HER2 in Breast Cancer Overcome by DS-8201a in a Heavily Treated Patient: Case Report and Review of the Literature. Clin Med Insights Oncol. 2022 Feb 23;16:11795549211072880. 
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